دوماهنامه علمی پژوهشی

مقدمه
نقائص مادرزادی قلب به وضعیتی گفته می شود که از زمان تولد بوجود می آید و برروی ساختار قلب نوزاد و همچنین عملکرد آن تاثیر میگذارد ،این نقائص میتواند نوع مختلف از خفیف (مثل یک سوراخ کوچک دربین حفره های قلب)تا نوع شدید(مثل نقص یا ضعف در قسمتی از شکل قلب)داشته باشد(1).
علائم و نشانه های نقص مادرزادی قلب به نوع وشدت آن بستگی دارد و می تواند با علائم خفیف ،بدون علامت ویا با علائمی نظیر تغییر رنگ در ناخن ،لب ها ،تنفس سریع،زجرتنفسی ویا اینکه زمان شیرخوردن بسیار خواب آلود و خسته به نظر می رسند(1).
علت نقایص قلب مادرزادی در میان اکثر نوزادان  ناشناخته است ،برخی از این نقایص به علت تغییرات ژنتیکی یا کروموزومی ایجاد میشود، این نقایص میتواند از ترکیب ژن و سایر عوامل خطر نظیر مواجهه با عوامل محیطی ،تغذیه مادر ویا استفاده مادر از دارو ایجاد شود(2،1).
15درصد از نقائص مادرزادی   قلب به وضعیت ژنتیکی افراد مربوط می شود(3،4) نزدیک به 20 الی 30 درصد از افرادی که به بیماری مادرزادی   قلب مبتلا هستند  دچار سایر مشکلات فیزیکی و نقائص شناخته شده نیز میباشند(5،6).
اگرچه درصد کمی از این نقص به مسائل ژنتیکی نسبت داده میشود(3،4)اما اطلاعات کمی از عوامل غیر ژنتیکی ایجاد کننده این بیماری در دسترس است(7)وتا کنون مطالعه ای متمرکز برای بررسی عوامل مهم و تاثیر گذار بر این بیماری صورت نگرفته است به همین دلیل پیشگیری از ناهنجاری های مادرزادی قلب به دلیل فقدان اطلاعات در مورد عوامل قابل تعدیل تقریبا متوقف شده است(7).
با توجه به اهمیت این ناهنجاری و تاثیری که این موضوع بر هزینه های اقتصادی و روانی که بر جامعه ،نظام سلامت و خانواده ها میگذارد و همچنین تاثیر گذاری این بیماری بر شاخص  میزان مرگ ومیر کودکان زیر یک سال(IMR) که یک شاخص مهم در سلامت  و توسعه یافتگی جامعه است وبا عنایت به این موضوع که تا کنون مطالعه ی متمرکزی برای بررسی عوامل تاثیر گذار بر این ناهنجاری انجام نشده است  بر آن شدیم تا مطالعه ای مروری جهت تخمین شیوع و شناخت عوامل موثر  بر روی این بیماری را طراحی کنیم.امید است که با این مطالعه اطلاعات مفید و کاربردی در اختیار مسئولین ذیربط قرار دهیم.
روش بررسی
این مقاله یک مطالعه مروری است که در آن از مقالات                    منتشر شده به زبان فارسی و انگلیسی که در  پایگاه های معتبر                     چون                      Springer, SID  Medline, Google Scholar, Pubmed, نمایه شده است، جستجو توسط کلید واژه هایCongenital Heart Defect Heart Abnormality،Cardiac malformation ، Malformation  Of  Heart،تعداد30 مقاله مرتبط با موضوع به صورت متن کامل استخراج و مورد  استفاده قرار گرفت.
یافته ها
مطالعات متعددی در سطح دنیا به دنبال بررسی شیوع انواع ناهنجاری مادرزادی قلب و شناسایی عوامل خطر موثر در ایجاد این ناهنجاری انجام شده است،با توجه به تاثیری که این ناهنجاری بر مرگ و میر نوزادان و همچنین بار اقتصادی که بر دوش نظام سلامت ایجاد می کند برآن شدیم تا مطالعه ای جهت بررسی این ناهنجاری انجام دهیم.
وضعیت بیماری در جهان
مطالعه ای که توسطAlnajjar A و همکاران(2009) انجام شد نشان داد که شیوع این بیماری 1/2مورد در هزار تولد استو ناهنجاری هایی چون نقص دیواره ی بطنی ،نقص دیواره ی دهلیزی و باز بودن مجرای شریانی دارای بیشترین فراوانی در بین انواع ناهنجاری ها هستند(8).
در چین مطالعه ای توسطJiang L و همکاران در سال2005 انجام شد که نشان داد شیوع این ناهنجاری 5مورد در هر هزار تولد می باشد (9).
مطالعه ای که در کویت توسط Abushaban و همکاران(2004) انجام شد نشان داد که شیوع این بیماری برابر 9/8مورد در هزار تولد می باشد و در این بین نقص دیواره ی بطنی(VSD)،نقص دیواره دهلیزی (ASD)و باز بودن مجرای شریانی(PDA) بیشترین فراوانی را در انواع ناهنجاری های مادرزادی قلب به خود اختصاص داده بودند(10).
درهند نیز مطالعه ای توسط Smithaو همکاران انجام شد که نشان داد میزان شیوع این ناهنجاری برابر 06/13-6/6مورد درهزار تولد است و نقص دیواره ی بطنی(VSD)،نقص دیواره دهلیزی (ASD)و تترالوژی فالوت (TOF) بیشترین فراوانی را در انواع ناهنجاری های مادرزادی قلب ذا به خود اختصاص داداند(11).
مطالعه انجام شده در مصر توسطBassili و همکاران(2000) شیوع این ناهنجاری رایک مورد به ازای هزارتولد زنده تخمین زدکه در این مطالعه نقص دیواره ی بطنی(VSD)،نقص دیواره دهلیزی (ASD)و باز بودن مجرای شریانی(PDA) بیشتری فراوانی را در انواع ناهنجاری ها مادرزادی قلب به خود اختصاص داد(12).
در مطالعه ای که توسطHellen و همکاران(2005) به بررسی وضعیت ناهنجاری ها در برخی از کشورهای اروپایی پرداخت،مشخص شد که شیوع این ناهنجاری دربلژیک32/15،کرواسی26/5،دانمارک09/9،آلمان66/11،ایرلند012/6،
ایتالیا82/6،هلند15/6،نروژ20/10،لهستان18/18،اسپانیا56/5 ،سوئد43/13 ،اوکراین 78/7 ،انگلیس 83/6 مورد در هزار تولد زنده است(13).
بررسی انجام شده توسط Reller و همکاران (2008) در کشور آمریکا نیز نشان داد که این ناهنجاری دارای شیوعیبایک درصد می باشد که در این مطالعه نقص دیواره ی بطنی(VSD)،نقص دیواره دهلیزی (ASD)و باز بودن مجرای شریانی(PDA) بیشتری فراوانی را در انواع ناهنجاری ها مادرزادی قلب به خود اختصاص داده است(14).
در مطالعه ی مروری که توسط Van Der Lindeو همکاران در سال 2011انجام شد مشخص شد که شیوع ناهنجاری در دنیا  به مرور زمان افزایش پیدا کرد و از 6مورد در 10000تولد بین سالهای 1930تا1934به 19مورد در هر هزار تولد در سال1995رسید اما پس از آن تا سال2011روند ثابتی داشته است (15).همچنینVan Der Bomو همکاران در مطالعه ای که در سال 2010انجامدادند،بهترین تخمین از شیوع کلی این ناهنجاری را 8مورد در هزار تولد می دانند(16).
با توجه به مطالعات انجام شده به نظر می رسد شیوع کلی این ناهنجاری در سطح دنیا به کمتر از یک مورد در هر صد تولد برسد ودر بین ناهنجاری ها نیز نقص دیواره بطنی،نقص دیواره ی دهلیزی و همچنین تترالوژی فالوت و باز بودن مجرای شریانی بیشترین فراوانی را دربین ناهنجاری های مادرزادی قلب داشته باشند.
وضعیت بیماری در ایران
در مطالعه ای که در کاشان توسط موحدیان و همکاران(1380) در کاشان انجام شد مشخص شد شیوع این ناهنجاری در کاشان برابر6/1درصد می باشد،در این بررسی 5/43درصد از مبتلایان دختر و مابقی پسر بودند همچنین نقص دیواره بطنی(VSD)،نقص دیواره ی دهلیزی(ASD) و باز بودن مجرای شریانی(PDA) بیشترین فراوانی را در بین انواع ناهنجاری مادرزادی قلب داشتند (17).
در مطالعه دیگری که توسط زینالو و همکاران(1381) انجام شد،مشخص شدکه 2/56درصد از مبتلایان پسر و 8/43درصد باقی مانده دختر هستند، همچنین نقص دیواره های بین بطنی(VSD)و دهلیزی(ASD) بیشترین فراوانی را دارد(18).
مطالعه ی دیگری که همت یار و همکاران(1382) در بیمارستان جواهری تهران انجام دادند شیوع این بیماری 2مورد در هزار تولد بدست آمد که نقص دیواره بطنی(VSD)،نقص دیواره ی دهلیزی(ASD) و باز بودن مجرای شریانی(PDA)بیشترین فراوانی را در بین انواع ناهنجاری مادرزادی قلب داشتند(19).
در مطالعه ای که در اهواز توسط رحیمی و همکاران در سال 1387 انجام شد مشخص گردید در طی سالهای 1377تا 1386 شیوع این ناهنجاری در کمترین مقدار خود به 3/7مورد و در بیشترین حد خودبه 06/13مورد در هزار تولد زنده رسید که در این بین نقص دیواره ی دهلیزی(ASD)،تترالوژی فالوت(TOF)و باز بودن مجرای شریانی دارای بیشترین فراوانی بودند(20).
در جدیدترین مطالعه ای که توسط محسن زاده و همکاران در سال 1390 انجام گرفت،مشخص شد که شیوع این ناهنجاری در خرم آباد 2/4مورد در هزار تولد می باشد که از این بین پسران با8/63درصد نسبت به دختران بیشتر دچار ناهنجاری مادرزادی قلب می شوند،هم چنین نقص دیواره ی بین بطنی و بین دهلیزی شایع ترین ناهنجاری در بین ناهنجاری های مادرزادی قلب می باشد(21).
با توجه با نتایج مطالعات فوق به نظر می رسد فراوانی ناهنجاری ،انواع ناهنجاری و جنسیت ابتلا تقریبا از یک الگوی مشابه  و شبیه به سایر نقاط دنیا پیروی می کند به طوری که شیوع این ناهنجاری در حد پایین و معمولا کمتر از یک مورد در صد تولد می باشد و دیواره های دهلیزی و بطنی قلب بیشتر درگیر این ناهنجاری هستند ،همچنین بروز  این ناهنجاری در پسران بیشتر دیده  می شود.
عوامل خطرموثر بربیماری
الف-اضافه وزن و چاقی در مادران
مبتلا بودن به اضافه وزن و چاقی باعث ایجاد بیماری های متعدد و مشکلاتی بعضا جدی برای افراد می شود در پژوهش های مختلف انجام شده از وزن غیر طبیعی مادران در دوران بارداری  به عنوان یک عامل خطر یاد شده است به طوری که نتایج متا آنالیز انجام شده در سال2009 توسط Katherine J Stothardنشان داد که چاقی مادر باردار رابطه معنی داری با تولد فرزند مبتلا به ناهنجاری قلبی دارد(3/1-09/1 : CI95% و 2/1OR=)(22)، مطالعه انجام شده توسط  Margaret L.Watkinsدر سال 2002نیز نشان دادکه  اضافه وزن(,8/3-1CI95%و2OR= ) وچاقی(1/3-2/1CI 95%:  و   2OR=) در ایجاد نقص قلبی نقش دارند(23).
مطالعه دیگری که در سال 2002 توسط Marie I  Cedergen انجام شد نیز نتایج فوق را تایید کرد به طوری که اضافه وزن (27/1-09/1CI95% : و 18/1OR=)،چاقی(64/1-22/1 CI95%:و 41/1 OR=) عوامل خطری برای این بیماری شناسایی شدند(24).
مطاالعه ی انجام شده در سال 2001 توسط Janes L Millls نیز همسو با نتایج فوق بود و اضافه  وز( 32/1-07/1CI95% و15/1OR=) را در ایجاد ناهنجاری قلبی موثر می دانست(25).
با توجه به نتایج فوق به نظر می رسد که افزایش وزن به طور غیر طبیعی در مادران با ایجاد ناهنجاری مادرزادی قلب در نوزادان متولد شده از این مادران تاثیر گذار باشد.
ب- مصرف مولتی ویتامین حاوی اسید فولیک در مادران قبل وحین بارداری
اسید فولیک در ایجاد قسمت های مختلف بدن جنین نقش دارد و به نظر می رسد با کمبود این ماده مشکلات متعدد برای جنین ایجاد شود به همین منظور مطالعات متعددی تا ثیر این عامل را سنجیده اند و نشان دادند که مصرف مولتی ویتامین می تواند یک عامل محافظتی در برابر ابتلا به ناهنجاری مادرزادی قلب باشد که از این مطالعات می توان به مطالعه انجام شده توسط RalucaLonsecuIttu و همکاران در سال 2009 اشاره نمود
که در این مطالعه تقویت محصولات زراعی با اسید فولیک باعث کاهش چشمگیر ابتلا به ناهنجاری مادرزادی قلب شد(97/0-9/   CI95%و94/RR=)(26).
همچنین مطالعه انجام شده توسط Kathy J Jenkins و همکاران در سال2007 نشان داد  که مصرف اسید فولیک باعث پیشگیری از ناهنجاری مادرزادی قلب می شود(98/0-319/0      CI95%   و  42/RR=)(7)،مطالعه ای نیز در سال 2000 توسط  Lorenzo D Botto نشان دادکه مصرف مولتی ویتامین میتواند از ابتلا به ناهنجاری مادر زادی قلب جلو گیری کند(27).
به نظر می رسد مصرف مولتی ویتامین توسط مادران قبل و حین بارداری بتواند یک عامل محافظتی در ایجاد ناهنجاری مادرزادی قلب در نوزادان این مادران ایجاد کند.
ج –مبتلا بودن مادران به دیابت در دوران بارداری
دیابت بیماری است که با تاثیر بر متابولیسم بدن ممکن است تاثیرات متفاوتی در فرد بگذارد و اگر مادران در طی حاملگی به این بیماری مبتلا باشند ممکن است برروی جنین نیز تاثیر گذار باشد.
مطالعه ای که توسط Jenika و همکاران(2007) انجام شد نشان داد که مادرانی که به دیابت با رداری مبتلا بودند نسبت به مادرانی که این بیماری را نداشتند خطربیشتری در به دنیا آوردن نوزاد با ناهنجاری مادرزادی دارند(18-1/3 CI95% و 57/1=RR)(7)، در مطالعه دیگری که توسطMartinez و همکاران(2004) انجام شد نشان داد که مادران مبتلا به دیابت نسبت به مادرانی که به این بیماری مبتلا نیستند  شانس   بیشتری
 در به دنیا آوردن نوزاد با ناهنجاری دارند (01/0=P و82/2=OR) (28).
در مطالعه ای که توسط محسن زاده و همکاران(1390) انجام شد نیز مشخص شد که بیش از 9درصد مادران نوزادان مبتلا به ناهنجاری ،دچار دیابت بودند(21).
همچنین مطالعه ای که توسط بهجتی و همکاران(1389) در یزد انجام شد نشان داد که بروز بیماری ناهنجاری قلب در مادران مبتلا به دیابت بیش از 9 درصد است(29).
نتایج فوق نشان دهنده اهمیت این بیماری و تاثیری که این بیماری ممکن است برجنین بگذارد را نشان می دهد.
د- سن مادر هنگام لقاح مادران
سن مادران هنگام لقاح و بارداری با کیفیت تخمک ها در ارتباط است و ممکن است با افزایش سن در مادران کیفیت تخمک ها کاهش پیدا کرده و در نهایت بر روی جنین تاثیرات منفی بگذارد به همین منظور مطالعاتی در این را بطه انجام شد که در آن از سن بالای 35 سال مادران به عنوان فاکتور خطر یاد شده است، که این نتایج در مطالعه Jenitta Reefhuis و همکاران در سال2000 می یاشد (22/1-03/1CI95% و12/1=OR) (30) و مطالعه Kathy J Jenkins و همکاران در سال 2007 می باشد نشان می دهد که سن مادر به عنوان یک عامل خطر بالقوه برای تولد فرزند با ناهنجاری مادر زادی قلبی است(7/2-1/1 CI95%و17/1=OR)(7).
همچنین مطالعه ای که توسط خاتمی و همکاران(1384)انجام شد ،نشان دادکه حدود 35 درصد از  مادرانی که کودک با ناهنجاری به دنیا آورده اند سنی بالاتر از 30 سال داشتند که  این نسبت اختلاف معنی داری بین دو گروه مورد و شاهد داشت (000/0=P)(31).
به نظر می رسد سن بالای مادر در هنگام لقاح و یا بار داری یک عامل تعیین کننده در ایجاد ناهنجاری می باشد و در کیفیت تخمک های مادران تاثیر گذار بوده است.
پ - سن پدر هنگام لقاح پدران
همسو با سن مادران سن پدر نیز با کیفیت اسپرم ها در ارتیاط است به طوری که با افزایش سن در مرد ها کیفیت اسپرم ها کاهش می یابد و ممکن است تاثیرات منفی بر روی جنین داشته باشد.
نتایج مطالعهA Bassili و همکاران در سال2000 نشان داد سن بالای 40سال پدربا ناهنجاری مادر زادی قلب  در ارتباط است (85/4-5/1 CI95%و7/2=OR)(32).
سن بالای پدرهنگام لقاح  نیز ممکن است با افزایش بروز ناهنجاری مادرزادی در نوزادان در ارتباط باشد.
ن - بیماری های تب دار مادر و آنفلوانزا در مادر
ابتلا به بیماری های تب دار وویروسی نظیر آنفلوآنزا ممکن است برای جنین بخصوص در سه ماهه نخست بارداری خطرساز باشد که در مطالعات مختلف به ارتباط بین این بیماری ها و بروز ناهنجاری مادرزادی قلب پرداخته شده است.
در مطالعه ای که توسط  Bottoو همکاران در سال2001انجام دادند متوجه شدند که بیماری های تب دار در مادر ارتباط مستقیمی با تولد نوزاد با ناهنجاری مادرزادی قلب دارد.(4/2-4/1 CI95%و8/1=OR)(33).
در   مطالعه ای که   توسط   Matthew  و  همکاران  در   سال
2011 انجام شد مشخص شد که ارتباط مستقیمی با ابتلای مادر به آنفلوانزا(62/2-16-1CI95%و 75/1=OR)و بیماری های تب دار(27/3-27/1 CI95%و04/2=OR) در طی دوران بارداری و تولد نوزاد با ناهنجاری مادرزادی قلب و جود دارد(34).
در مطالعه ای که توسط Acs و همکاران در سال2005 انجام شد مشخص شد که بین ابتلای مادر به آنفلوآنزا در طی بارداری و تولد نوزاد با ناهنجاری مادرزادی قلب ارتباط وجود دارد(35).با توجه به نتایج مطالعات فوق به  نظر می رسد ابتلای مادربیماری های تب دار در طی دوران بارداری بتواند برای جنین خطر ساز باشد.
و - مصرف دارو توسط مادران در طی بارداری
در مطالعه ای که توسط Ericson و همکاران در سال2001 انجام شد مشخص شد که مصرف داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی(NSAID) در طی بار داری با عث ایجاد ناهنجاری مادرزادی قلب در نوزادن متولد شده از این مادران شده است(62/2-32/1 CI95%و86/1=RR)(36).مطالعه ای دیگر کهKallen  و همکاران در سال2003انجام دادند،مشخص شد که بین مصرف هرنوع دارو در طی بارداری و بروز ناهنجاری قلب در نوزادان ارتباط وجود دارد(2/1-07/1CI95%  و3/1=OR)(37).
همچنین مطالعه انجام شده توسط Lenestal و همکاران در سال2009انجام شد نشان داد که بین مصرف داروهای کاهش دهنده فشار خون با تولد نوزاد با ناهنجاری قلبی ارتباط وجود دارد(51/3-92/1CI95%و9/2=OR)(38).
با توجه به نتایج فوق به نظر می رسد مصرف دارو می تواند اثر مخرب بر روی جنین داشته باشد و توصیه می شود مصرف هرنوع دارو تحت نظر پزشک انجام پذیرد.
با توجه به مطالعات انجام شده و وجود عوامل خطر متعدد در ایجاد این ناهنجاری به نظر می رسد به یک برنامه ریزی دقیق جهت بررسی بیشتر در ارتباط با عوامل خطر ایجاد این ناهنجاری و همچنین مداخلات تاثیر گذار به منظور کاهش عوامل خطر شناسایی شده به خصوص در دوران بارداری نیاز مند است.
تشکر و قدردانی
بدینوسیله از کلیه اساتیدی که در انتخاب کلید واژه و جستجو در پایگاه های مختلف ما را یاری کردند صمیمانه                    تشکر می کنیم.
تضاد منافع
هیچ گونه تضاد منافعی وجود ندارد.
 

References
1-Congenital  Heart Defects: Centers for Diseases Control and prevention; [cited2013]. Availablefrom:http://www.cdc.gov/ncbddd/heartdefects/index.html
2-Hoffman JI, Kaplan S. incidence of congenital heart disease.  Journal of the American College of Cardiology. 2002;39(12):1890-900.
3-Hartman RJ, Rasmussen SA, Botto LD, Riehle-Colarusso T, Martin CL, Cragan JD, et al. The contribution of chromosomal abnormalities to congenital heart defects: a population-based study. Pediatric Cardiology. 2011;32(8):1147-57.
4-Øyen N, Poulsen G, Boyd HA, Wohlfahrt J, Jensen PK, Melbye M. Recurrence of congenital heart defects in families. Circulation. 2009;120(4):295-301.
5-Limperopoulos C, Majnemer A, Shevell MI, Rosenblatt B, Rohlicek C, Tchervenkov C. Neurodevelopmental status of newborns and infants with congenital heart defects before and after open heart surgery. The Journal of pediatrics. 2000;137(5):638-45.
6-Shillingford AJ, Glanzman MM, Ittenbach RF, Clancy RR, Gaynor JW, Wernovsky G. Inattention, hyperactivity, and school performance in a population of school-age children with complex congenital heart disease. Pediatrics. 2008;121(4): 759-67.
7- Jenkins KJ, Correa A, Feinstein JA, Botto L, Britt AE, Daniels SR, et al. Noninherited risk factors and congenital cardiovascular defects: current knowledge a scientific statement from the American Heart Association Council on Cardiovascular Disease in the Young: endorsed by the American Academy of Pediatrics. Circulation. 2007;115(23):2995-3014.
8-Alnajjar AA, Morsy M-MF, Almuzainy IS, Sheikh AA. Pediatric heart diseases in Madina, Saudi Arabia. Saudi Med J. 2009;30(9):1186-91.
9-Jiang L, Duan C, Ma Z, Zhu L, Yin W, Zou H, et al. [Epidemiological investigation on congenital heart disease in several regions of Yunnan province]. Zhonghualiuxingbingxuezazhi= Zhonghualiuxingbingxuezazhi. 2005;26(3):182-6
10-Abushaban  L,  Al  Hay  A,  Uthaman  B,  Salama  A,  Selvan  J. Impact of the Gulf war on congenital heart diseases in Kuwait. Int J Cardiol. 2004; 93: 157-162.
11-Smitha  R,  Karat  SC,  Narayanappa  D,  Krishnamurthy  B, Prasanth SN, Ramachandra NB. Prevalence of congenital heart  diseases in Mysore. Indian Journal of Human Genetics.2006; 12: 11-16.
12-Bassili A, Mokhtar SA, Dabous NI, Zaher SR, Mokhtar MM, Zaki A. Congenital heart disease among school children in Alexandria, Egypt: an overview on prevalence and relative frequencies. Journal of tropical pediatrics. 2000;46(6):357-62.
13-Dolk H, Loane M, Garne E. for the European Surveillance ofCongenital Anomalies (EUROCAT) Working Group. Congenitalheart. defects in Europe: prevalence and perinatal mortality, 2000 to2005. Circulation 2011;123:841–9.
14-Reller MD, Strickland MJ, Riehle-Colarusso T, Mahle WT, Correa A. Prevalence of congenital heart defects in metropolitan Atlanta, 1998-2005. The Journal of pediatrics. 2008;153(6):807-13.
15-van der Linde D, Konings EE, Slager MA, Witsenburg M, Helbing WA, Takkenberg JJ, et al. Birth Prevalence of Congenital Heart Disease WorldwideA Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of the American College of Cardiology. 2011;58(21):2241-7.
16-van der Bom T, Zomer AC, Zwinderman AH, Meijboom FJ, BoumaBJ,Mulder BJ. The changing epidemiology of congenital heart disease.Nature Reviews Cardiology. 2010;8(1):50-60.
17-MovahedianA, Nourbakhsh  A, Mosabebi  Z, Mazouchi  T, Mousavi  Q. Prevalence of congenital heart disease in infants admitted to the hospital shahid Beheshti Kashan. Feyz. 2001(18):76-80.
18-Zeinaloo  A, Tadbir  A, Tavakol  M. Study of children referred to Children's Medical Center with a diagnosis of congenital heart disease in2000-2001. Tehran. 2002;60(1):76-80.
19-Hemetyar  M, KHajavi  P. Prevalence of congenital anomalies in 1000 live births in hospitals Jewel Tehran, 2003. Azad University. 2003;15.
20-Baspinar O, Karaaslan S, Oran B, Baysal T, Elmaci AM, Yorulmaz A. Prevalence and distribution of children with congenital heart diseases in the central Anatolian region, Turkey. Turk J Pediatr 2006; 48: 237-43.
21-Mohsenzadeh  A, Saket  S, Ahmadipour  S, Baharvand  B. Prevalence and types of congenital heart disease in newborns Khorramabad in2006-2011. Lorestan. 2011;15(5):23-30.
22-Stothard KJ, Tennant PW, Bell R, Rankin J. Maternal overweight and obesity and the risk of congenital anomalies: a systematic review and meta-analysis. Jama. 2009;301(6):636-50
23-Watkins ML, Rasmussen SA, Honein MA, Botto LD, Moore CA. Maternal obesity and risk for birth defects. Pediatrics. 2003;111(Supplement 1):1152-8.
24-Cedergren MI, Källén BA. Maternal obesity and infant heart defects.Obesity research. 2003;11(9):1065-71.
25-Mills JL. Maternal obesity and congenital heart defects: a population-based study. The American journal of clinical nutrition .2010:91(6): 1543-49
26-Ionescu-Ittu R, Marelli AJ, Mackie AS, Pilote L. Prevalence of severe congenital heart disease after folic acid fortification of grain products: time trend analysis in Quebec, Canada. BMJ: British Medical Journal. 2009;338.
27-Botto LD, Mulinare J, Erickson JD.Occurrence of congenital heart defects in relation to maternal multivitamin use. American Journal of Epidemiology. 2000;151(9):878-84.
28-MartínezFrías M, Frias J, Bermejo E, RodríguezPinilla E, Prieto L, Frias J. Pregestational maternal body mass index predicts an increased risk of congenital malformations in infants of mothers with gestational diabetes. Diabetic Medicine. 2005;22(6):775-81.
29-Behjati M, Modarresi V, Rahimpour S, Behjati M. Congenital Heart Diseases in the Newborns of Diabetic Mothers: an Echocardiographic Study. SSU_Journals. 2011;19(4):511-7.
30-Reefhuis J, Honein MA. Maternal age and non‐chromosomal birth defects, Atlanta—1968–2000: Teenager or thirty‐something, who is at risk? Birth Defects Research Part A: Clinical and Molecular Teratology. 2004;70(9):572-9.
31-Khatami  F, Mamori  Q. Study of major malformations in ten thousand newborns. Pediatrics.2005;15(4):311-16.
32-Bassili A, Mokhtar S, Dabous N, Zaher S, Mokhtar M, Zaki A. Risk factors for congenital heart diseases in Alexandria, Egypt. European journal of epidemiology. 2000;16(9):805-14
33-Botto LD, Lynberg MC, Erickson JD. Congenital heart defects, maternal febrile illness, and multivitamin use: a population-based study. Epidemiology. 2001;12(5):485-90.
34- Oster ME, Riehle-Colarusso T, Alverson CJ, Correa A. Associations between maternal fever and influenza and congenital heart defects. The Journal of pediatrics. 2011;158(6):990-5.
35-Acs N, Banhidy F, Puho E, Czeizel AE.Maternal influenza during pregnancy and risk of congenital abnormalities in offspring. Birth Defects ResAClinMolTeratol 2005;73:989-96.
36-Ericson A,Kallen BA.Non steroidal anti-inflammatory drugs in early pregnancy.ReprodToxicol. 2001;15:371–75
37-Källén BA, Otterblad Olausson P. Maternal drug use in early pregnancy and infant cardiovascular defect. Reproductive Toxicology. 2003;17(3):255-61
38-Lennestål R, Olausson PO, Källén B. Maternal use of antihypertensive drugs in early pregnancy and delivery outcome, notably the presence of congenital heart defects in the infants. European journal of clinical pharmacology. 2009;65(6):615-25.