دوره 16، شماره 1 - ( فروردین و اردیبهشت 1396 )                   جلد 16 شماره 1 صفحات 33-46 | برگشت به فهرست نسخه ها

XML English Abstract Print


Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:

Askarishahi M, Moazen H, Akhavan A, Binesh F, Falahzadeh H. Applying Cox proportional hazards model to identifying the factors affecting the survival of patients with brain metastases. TB. 2017; 16 (1) :33-46
URL: http://tbj.ssu.ac.ir/article-1-1232-fa.html
عسکری شاهی محسن، موذن هما، اخوان علی، بینش فریبا، فلاح زاده حسین. بکارگیری مدل مخاطرات متناسب کاکس در شناسایی عوامل موثر بر بقای بیماران مبتلا به متاستاز مغزی. طلوع بهداشت. 1396; 16 (1) :33-46

URL: http://tbj.ssu.ac.ir/article-1-1232-fa.html


دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی شهید صدوقی یزد ، h.moazen64@yahoo.com
متن کامل [PDF 1259 kb]   (410 دریافت)     |   چکیده (HTML)  (1221 مشاهده)
متن کامل:   (171 مشاهده)
بکارگیری مدل مخاطرات متناسب کاکس در شناسایی عوامل موثر بر بقای بیماران مبتلا به متاستاز مغزی
نویسندگان: محسن عسکری شاهی1، هما موذن2، علی اخوان 3 ، فریبا بینش4، حسین فلاح زاده 5
 
1. استادیار گروه آمار و اپیدمیولوژی، دانشکده بهداشت، دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی شهید صدوقی یزد
2. نویسنده مسئول : دانشجوی کارشناسی ارشد آمار زیستی، دانشکده بهداشت، دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی شهید صدوقی یزد   تلفن تماس : 09132595708                              Email:H.moazen64@yahoo.com
3. استادیار گروه پرتو درمانی، دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی اصفهان
4.دانشیار گروه پاتولوژی، دانشکده بهداشت، دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی شهید صدوقی یزد
5.استاد گروه آمار و اپیدمیولوژی، دانشکده بهداشت، دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی شهید صدوقی یزد
چکیده
مقدمه : هدف از این مطالعه شناسایی عوامل خطر در بیماران مبتلا به متاستاز مغزی و تعیین عوامل پیش آگهی موثر بر بقای بیماران با استفاده از مدل مخاطرات متناسب کاکس می‌باشد.
روش بررسی : این مطالعه توصیفی - تحلیلی گذشته نگر بر روی 197 بیمار مبتلابه متاستاز مغزی مراجعه کننده به مرکز پرتو درمانی شهید رمضانزاده یزد انجام شد. عوامل خطر در این بیماران با استفاده از مدل کاکس مورد تجزیه قرار گرفت. زمان‌های بقاء با استفاده از روش کاپلان- مایر برآورد شد و تفاوت معنی‌دار بین توزیع‌های بقاء در زیر گروه‌های مختلف یک متغیر، توسط آزمون لگ - رنگ مقایسه شدند. آنالیز داده‌ها توسط نرم افزارهای 3.1.1R  و 22IBM SPSS  انجام گرفت.
یافته‌ها : برآورد کاپلان مایر بقای کلی بیماران در 12 ماه 27 %  و در 24 ماه 12 %  بود. با استفاده از آزمون لگ - رنک معلوم شد که تفاوت‌ها بین بقاء بیماران در زیر گروه‌های متغیر سن هنگام تشخیص، بیماری خارج مغزی ( تومور اولیه)، نوع درمان، پاسخ به رادیوتراپی و رادیوتراپی مجدد معنی دار بودند (05/0>P). تجزیه و تحلیل با مدل کاکس نشان داد که تنها متغیرهای بیماری خارج مغزی و پاسخ به رادیوتراپی با بقاء بیماران مبتلا به متاستاز مغزی در ارتباط هستند.
نتیجه‌گیری: با توجه به نتایج این بررسی، کنترل تومور اولیه و درمان مناسب به وسیله رادیوتراپی جهت افزایش طول عمر بیماران موثر به نظر می‌رسد. همچنین استفاده از مدل کاکس به دلیل تفسیر راحت تر و محدود نبودن استفاده از انواع متغیرهای کمکی در مطالعات پزشکی مناسب است.
واژه‌های کلیدی: مدل مخاطرات متناسب کاکس،کاپلان- مایر، بقاء، متاستاز مغزی
 
این مقاله برگرفته از پایان نامه کارشناسی ارشد آمار زیستی، دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی شهید صدوقی یزد می باشد.
مقدمه
سرطان نوعی از بیماریست و بیش از 200 نوع متفاوت از بیماری سرطان وجود دارد که مکانیسم ایجاد هر کدام از آنها متفاوت است. چیزی که در همه این بیماری‌های سرطان مشترک است این است که همه آنها به روشی مشابه و با تغییر در ساختار طبیعی یک سلول شروع می شوند. تقسیم سلولهای غیر طبیعی تحت کنترل نیستند و معلوم نیست که چه زمانی متوقف می شود، یک دسته از سلولهای غیر طبیعی یک تومور نامیده می شود. همه تومورها سرطان نیستند و در واقع دو نوع تومور خوش خیم و بد خیم وجود دارند (1). از علل ایجاد سرطان می‌توان به عوامل ژنتیکی، دخانیات، رژیم‌های غذایی نادرست، فعالیت فیزیکی کم، اشعه خورشید و اشعه‌های رادیواکتیو و دیگر عوامل اشاره کرد (2).
تومورهای خوش خیم سرطان نیستند. تومورهای بد خیم همان سرطان ها هستند و می توانند به قسمت های مجاور بدن گسترش یابند و مانع فعالیت سلولهای سالم آن منطقه شوند. در عین حال سلولهای تومورهای بدخیم می‌توانند گسترش یافته و به نقاط دیگر بدن دست اندازی کنند و در مکانی دور از محل اولیه تجمعاتی از سلولهای غیر طبیعی را ایجاد کنند. این مرحله را متاستاز می نامند(1). متاستاز مغز در 20%-40%  از بیماران مبتلا به سرطان رخ می دهد و فراوانی آن در حال افزایش است (3). تومور مغزی و علایم آن تاحدی قابل درمان است که بقای طولانی، بهبود کیفیت زندگی و ثبات عملکرد سیستم عصبی بیماران مبتلا به متاستاز از اهداف درمانی می‌باشند که در دهه گذشته به کمک درمان‌های مختلف این بهبودی حاصل شده است (4). شایعترین منشاهای اولیه متاستازهای مغزی سرطان‌های ریه، پستان، ملانوم ( سرطان پوست ) و کولون هستند و 15% از متاستازهای مغزی منشا اولیه ناشناخته دارند (3).
کمتر از 10% از تمام متاستازهای مغزی، قبل از تشخیص سرطان اولیه از طریق سی تی اسکن یا MRI کشف می‌شوند. در مواردی که محل اولیه سرطان مشخص نشود، محل اولیه را ناشناخته گویند (5).
متاستاز مغز شایعترین تومور مغزی در بزرگسالان است که بروز آن بین 100000 - 110000 نفر در سال برآورد شده است. و از لحاظ سنی بیشترین بروز در سنین بالای 65 سال می‌باشد (5). در این مطالعه متغیرهایی از جمله سن هنگام تشخیص( و گروه سنی )، محل اولیه سرطان، متاستاز همزمان، بیماری خارج مغز کنترل شده، تعداد ضایعات، نوع درمان، رادیوتراپی، پاسخ به رادیوتراپی و دوباره رادیوتراپی مورد بررسی قرار خواهند گرفت ( جدول 1).
داده‎‌های بقاء در حالت خاص شامل "زمان دقیق" که از یک نقطه شروع ثابت (در این مطالعه زمان تشخیص متاستاز مغزی) تا رخداد پیشامد مورد بررسی (فوت بیمار مبتلا به متاستاز) می‌باشد. از ویژگی های کلیدی این مجموعه از داده‌ها این است که پیشامد مورد بررسی لزوما برای تمام بیماران در پایان مطالعه رخ نخواهد داد و در نتیجه زمان بقای دقیق این تعداد از بیماران مشخص نمی‌باشد که در این صورت با  داده‌های "سانسور شده از راست" یا " ناکامل" روبرو هستیم (6). یک سری از داده‌ها شامل هر دو زمان‌ "دقیق و  سانسور "شده هستند که ممکن است دارای هیچ توزیع پارامتری شناخته شده‌ای نباشند، در این صورت برای تجزیه و تحلیل این نوع از داده‌های بقاء، به روشهای ناپارامتری یا نیمه پار امتری نیاز داریم.
روشهای ناپارامتری برای تحلیل داده‌های بقاء و برآورد تابع بقاء شامل روش کاپلان- مایر ( یا حدحاصل ضرب PL)، روش جدول عمر و غیره می‌باشند که در این مطالعه تنها به روش کاپلان - مایر اشاره خواهد شد.
مسئله مقایسه توزیع های بقاء در چند گروه، اغلب در مطالعات پزشکی مطرح می‌شود. برای مقایسه چندین توزیع بقاء بررسی نمودارهای برآورد شده از توابع بقاء کاپلان - مایر اغلب کافی نمی‌باشد و علاوه بر آن یک آزمون آماری مناسب لازم است. یکی از آزمون های ناپارامتری که برای مقایسه میانگین بقاء در گروه های مختلف استفاده می‌شود، آزمون لگ - رنک          می‌باشد (7).
در آمار، رگرسیون نیمه پارامتری در واقع مدل رگرسیونی است که ترکیبی از مدل های پارامتری و ناپارامتری می‌باشد. مدل های نیمه پارامتری اغلب در مواردی استفاده می شوند که ممکن است مدل ناپارامتری به خوبی به داده‌ها برازش نشود و یا فرم تابعی بر حسب یک زیر مجموعه از متغیرهای مستقل یا خطاهای شناخته شده نباشد. مدل رگرسیون نیمه پارامتری نوع خاصی از مدل سازی نیمه پارامتری می باشد که از یک جزء پارامتری تشکیل شده است.
امروزه به دلیل استفاده روز افزون از تحلیل بقاء در مطالعات پزشکی نیاز به مدل‌های کارا و انعطاف پذیر برای داده‌های بقاء بیش از پیش احساس می‌شود. در برخی از تحقیقات پزشکی با هدف بررسی توزیع بقای بیماران از رگرسیون کاکس استفاده می‌شود، حال آنکه مدل‌های پارامتری مانند وایبل، نمایی و لگ نرمال در برخی شرایط می‌توانند جایگزین مناسبی باشند (9 ، 8).
مدل کاکس اولین بار توسط کاکس آماردان معروف انگلیسی در سـال 1972 به  منظـور بررسی اثرات متغـیرهای  توضیـحی    ( مستقل ) تاثیر گذار بر زمان بقاء ارائه شد و معادله آن به صورت زیر است:

در این مدل، تابع  ، تابع خطر پایه در زمان t می‌باشد که هیچ پیش فرضی درباره شکل تابع خطر وجود ندارد و در عوض می‌توان خطر پایه را از خود داده‌ها برآورد کرد. در این مدل همواره فرض می‌شود که اثر متغیرهای کمکی روی لگاریتم تابع خطر، تابعی خطی از متغیرهای کمکی می‌باشد به عبارتی

رابطه فوق تابع خطر نسبی می‌باشد که  ها در آن پارامترهای رگرسیونی هستند.
مدل رگرسیون کاکس را مدل مخاطرات متناسب نیز می‌نامند و علت آن این است که نسبت خطر در همه زمان ها مقداری ثابت است، به عبارت دیگر به زمان بستگی ندارد و این یکی از مفروضات مدل کاکس می‌باشد (10).
 لذا به منظور بررسی فرض متناسب بودن خطرات برای این مدل ضروریست که برای ارزیابی آن روشهای مختلفی از جمله : روش گرافیکی لگاریتم خطر تجمعی، روش باقی مانده های شئونفلد، روش نیکویی برازش (باقی مانده های مارتینگل) و  باقی مانده های کاکس - اسنل وجود دارد. در روش‌های گرافیکی باقی مانده‌ها در مقابل زمان بقاء یا یک متغیر کمکی ترسیم می‌شوند و الگوهایی که بدست می‌آیند در بررسی منــاسب بودن مخاطـرات متناسـب و  همچنـیـن   در   شناســایی
 
مشاهدات پرت و نقاط نفوذپذیر مفید می‌باشند (7).
روش بررسی
این مطالعه از نوع مطالعه توصیفی - تحلیلی گذشته نگر می‌باشد. جامعه مورد بررسی شامل بیماران مبتلا به متاستاز مغزی مراجعه کننده به مرکز پرتو درمانی شهید رمضانزاده یزد طی 8 سال در سالهای 1383 - 1390 می‌باشد.
که داده‌ها از طریق نمونه گیری به روش آسان جمع آوری و از 266 پرونده مورد بررسی 197 نفر معیارهای ورود به مطالعه و سرطان‌های مورد نظر را داشتند. تشخیص به وسیله تصویربرداری ام آر آی یا MRI  (Magnetic Resonance Imaging) با آنالیز کامل مایع نخاعی مغز یا CSF (Cerebrospinal Fluid) و یا نمونه برداری ضایعه مغزی برای آنها گذاشته شده بود، انجام گرفت.
اطلاعات از طریق پرسشنامه‌ای که شامل اطلاعات دموگرافیک- کلینیکی- پاتولوژیک و بقای کلی بیماران مبتلا به متاستاز مغزی که طی سالهای مورد بررسی به مرکز پرتودرمانی شهید رمضانزاده یزد جهت رادیوتراپی مراجعه کرده بودند، با استفاده از پرونده بیماران که در بایگانی مرکز موجود بود، جمع آوری گردید. سپس به منظور اطلاع از زمان دقیق فوت بیماران به مرکز بهداشت یزد مراجعه کرده و در نهایت با تماس مستقیم تلفنی با بیماران اطلاعات لازم تکمیل شد و سپس زمان بقاء بیماران با کم کردن تاریخ تشخیص متاستاز از تاریخ فوت یا سانسور شدن بیمار بر حسب ماه محاسبه گردید.
 متغیرهایی از جمله سن هنگام تشخیص( و گروه سنی )، محل اولیه سرطان، متاستاز همزمان خارج مغزی، سرطان اولیه کنترل شده، تعداد ضایعات، نوع درمان، رادیوتراپی، پاسخ به رادیوتراپی و رادیوتراپی مجدد مورد ثبت و بررسی قرار گرفت (4).
سن هنگام تشخیص علاوه بر اینکه بر حسب سال ثبت شده بود به صورت گروه بندی نیز به 4 گروه زیر 20 سال، گروه سنی 21 تا 50 سال گروه سنی 51 تا 70 سال و بالای 70 سال تقسیم بندی شدند. در صورتیکه منشا اولیه متاستاز مشخص نشده بود متاستاز با منشا نامعلوم در نظر گرفته شد.
متاستازهای همزمان بر اساس مدارک موجود در پرونده و یا اطلاعات پزشک معالج بدست آمد. تعداد ضایعات بر اساس اطلاعات موجود در پرونده به تک ضایعه، 2-3 ضایعه و بیشتر از 3 ضایعه، درگیری لپتومننژ به تنهایی یا همراه با درگیری داخل پارانشیم و یا ذکر نشده تقسیم شد.
 نوع رادیوتراپی انجام شده بر اساس اطلاعات کارت سفید موجود در پرونده بیماران بدست آمد.
میزان پاسخ به رادیوتراپی به وسیله MRI کنترل بعد از درمان به حاصل شد. میزان بقای کلی بیماران از زمان تشخیص متاستاز تا زمان فوت یا اخرین پیگیری که از طریق تماس تلفنی در مهر ماه سال 92 صورت گرفت، بدست آمد.
هدف از این مطالعه مقایسه و بررسی بقای بیماران مبتلا به متاستاز مغزی با استفاده از روش تک متغیره کاپلان - مایر و آزمون لگ - رنک و همچنین شناسایی عوامل موثر بر بقای این بیماران به روش رگرسیون کاکس می‌باشد.
در این مطالعه از نرم افزارهای R نسخه 3.1.1 و IBM SPSS ویراست 22 جهت تجزیه و تحلیل آماری استفاده شده است. سطح معنی داری آزمون 05/0 می‌باشد.
 
یافته‌ها
از بین 197 نفر بیمار مورد بررسی 80 نفر مرد ( 6/40 درصد) و 117 نفر زن ( 4/59 درصد) بودند.
میانگین سنی افراد مبتلا در زمان تشخیص 55/54 سال بود که میانیگن سنی برای مردان 01/16 ± 58/57  سال و برای زنان 14/14 ± 47/52  سال بدست آمد. کمترین سن 5 سال و بیشترین سن 88  سال بود. با تقسیم بندی بیماران به 4 گروه سنی در  گروه سنی زیر 20 سال 6 نفر ( 3 درصد) و گروه سنی 21-50 سال 59 نفر (9/29 درصد) و در گروه سنی 51-70 سال 107 نفر ( 3/54 درصد) و در گروه سنی بالای 70 سال 25 نفر   (7/12 درصد) قرار گرفتند. میانگین ( و میانه) بقاء برای مردان 68/10 )5/5) و برای زنان 37/10 ( 66/6) بدست آمد.
محل اولیه سرطان در 66 نفر (5/33%) سرطان پستان، 51 نفر (9/25%) سرطان ریه، 8 نفر (1/4%) سارکوم، 6 نفر (3%) ملانوم، 5 نفر (5/2%) سرطان کولورکتال، 3 نفر(5/1%) رنال سل کارسینوما، 24 نفر (2/12%) دیگر سرطانها تشخیص داده شد و در 34 نفر (3/17%) باقیمانده منشاء اولیه سرطان تشخیص داده نشد. اطلاعات کامل تر از 197 بیمار به همراه متغیرهای مورد بررسی در جدول 1 به صورت خلاصه آمده است.
میانگین و میانه بقاء در افراد مبتلا به متاستاز به ترتیب 57/10 و 6 ماه بدست آمد که کمترین زمان بقاء 15 روز و بیشترین آنها 66 ماه گزارش شد.
در پایان مطالعه از 197 نفر بیمار مورد بررسی 190 نفر ( 4/96 درصد) فوت کرده و 7 نفر (6/3 درصد) زنده ماندند و یا به عبارتی سانسور از راست شدند.
زمان‌های مختلف بقای بیماران با استفاده از روش ناپارامتری کاپلان - مایر قابل محاسبه است. میزان‌های بقای 12 ماهه، 24 ماهه ، 36 ماهه ، 48 ماهه و 60 ماهه توسط روش کاپلان - مایر به ترتیب برابر 27% ( با فاصله اطمینان 95% ، 34% - 22% CI 95%: )، 12% (17% -  8% CI 95%: )، 5/4% ، 2% و 2% بدست آمده است. همچنین نتایج به طور تقریبی از نمودار کاپلان -  مایر ( نمودار 1)  قابل ملاحظه است.
برای مقایسه تفاوت بین بقای بیماران در زیرگروه‌های متغیرهای مورد بررسی از آزمون لگ - رنک استفاده شد.
در این مطالعه مشخص شد که تفاوت معنی داری بین بقای بیماران در زیرگروه‌های متغیرهای سن (0186/0P=)، بیماری خارج مغز کنترل شده (00018/0P=)، نوع درمان (0237/0P=)، پاسخ به رادیوتراپی (0032/0P=) و رادیوتراپی مجدد (000/0P<) وجود دارد. همچنین ملاحظه شد که بین زیر گروه‌های متغیرهای جنسیت، محل اولیه سرطان، متاستاز همزمان، تعداد ضایعات و رادیوتراپی تفاوت معنی داری از لحاظ بقاء وجود ندارد (05/0P>). بقای 12 ماهه و 24 ماهه برای بیمارانی که بیماری خارج مغز آنها کنترل شده بود به ترتیب برابر 40% (54% - 30% CI 95%:) و 22% (14% - 5% CI 95%: ) و برای بیمارانی که بیماری خارج مغز آنها کنترل نشده بود 21% (30% -  15% CI 95%:) و 6% (12% - 3% CI 95%:) بدست آمد. احتمال بقای 1 ساله و 2 ساله برای بیمارانی که فقط تحت رادیوتراپی قرار گرفته بودند به ترتیب 44% (30% - 9% CI 95%:) و 18% (9% - 7% CI 95%:) و برای کسانی که جراحی
به همراه رادیوتراپی دریافت کردند 24% (18% - 3% CI 95%:) و 10% (16% - 7% CI 95%:) حاصل شد.
 
 
جدول 1 : متغیرهای مورد بررسی در مطالعه و فراوانی زیر گروه‌های متغیرها
 
متغیرها فراوانی ( درصد ) متغیرها فراوانی ( درصد )
جنسیت تعداد ضایعات
مرد 80 ( 6/40% ) تک ضایعه 41 ( 8/20% )
زن 117 ( 4/59% ) 2 تا 3 ضایعه 18 ( 1/9% )
گروه سنی بیشتر از 3 ضایعه 86 ( 7/43% )
زیر 20 سال 6 ( 3% ) درگیری لپتومننژ به تنهایی 18 ( 1/9% )
21 تا 50 سال 59 ( 9/29% ) درگیری لپتومننژ و پارانشیم 25 (7/12% )
51 تا 70 سال 107 ( 3/54% ) ذکر نشده 9 ( 6/4% )
بالای 70 سال 25 ( 7/12% ) نوع درمان
محل اولیه سرطان جراحی 0 (0/0%  )
پستان 66 ( 5/33% ) رادیوتراپی 163 ( 7/82% )
ریه 51 ( 9/25% ) جراحی و رادیوتراپی 34 ( 3/17% )
سارکوم 8 ( 1/4% ) رادیوتراپی
ملانوم 6 ( 3% ) اکسترنال 186 ( 4/94% )
کولورکتال 5 ( 5/2%  ) اکسترنال و دوز بوست 11 ( 6/5% )
رنال سل کارسینوما 3 ( 5/1%  ) پاسخ به رادیوتراپی
دیگر سرطانها 24 ( 2/12% ) کمتر از 50% 49 ( 9/24% )
متاستاز با منشا نامعلوم 34 ( 3/17% ) بیشتر از 50% 34 ( 3/17% )
متاستاز همزمان نامشخص 114 ( 9/57%  )
ندارد 65 ( 33% ) رادیوتراپی مجدد
ریه 23 ( 7/11% ) دارد 25 ( 7/12% )
کبد 12 ( 1/6% ) ندارد 172 ( 3/87%  )
استخوان 39 ( 8/19% ) وضعیت بیمار در انتهای مطالعه
دیگر 9 ( 6/4% ) زنده 7 ( 6/3% )
تمام موارد 15 ( 6/7% ) فوت شده 190 ( 4/96% )
تماما بدون کبد 34 ( 3/17% )
بیماری خارج مغز کنترل شده سن هنگام تشخیص 11/15 ± 55/54
کنترل شده 67 ( 34% ) زمان از تشخیص متاستاز تا فوت 96/0 ± 57/10
کنترل نشده 130 ( 66% )
 
 
 
 در مورد متغیر پاسخ به رادیوتراپی که شامل 3 زیر گروه بیشتر از 50%، کمتر از 50% و نامشخص بود، بقای یک ساله در آنها به ترتیب مقادیر 50% ( 70% - 36% CI 95%:)، 33% ( 48% - 21% CI 95%:) و 18% ( 27% - 12% CI 95%:) حاصل شد.
بقای یک و دو ساله در بیمارانی که رادیوتراپی مجدد انجام دادند به ترتیب 68% (89% - 52%CI 95%: ) و 40% (64% - 25% CI 95%:) و برای افرادی که رادیوتراپی مجدد انجام ندادند 22% (28% - 16% CI 95%:) و 2% ( 13% - 44% CI 95%:) حاصل شد و نمودار برآورد کاپلان - مایر برای زیر گروه‌های متغیر رادیوتراپی مجدد در  نمودار 5 رسم شده است.
متغیرها با استفاده از مدل رگرسیونی مخاطرات متناسب کاکس تجزیه و تحلیل شدند. P- مقدارها دو طرفه هستند و سطح معنی داری 05/0 فرض شده است. در تحلیل تک متغیره این مدل متغیرهای بیماری خارج مغز کنترل شده، نوع درمان،  پاسخ به رادیوتراپی و رادیوتراپی مجدد متغیرهای تاثیرگذار بر بقاء بیماران بدست آمدند. در حالی که متغیرهای جنسیت، سن، گروه سنی، محل اولیه سرطان، متاستاز همزمان، تعداد ضایعات و رادیوتراپی در این مطالعه ارتباط معنی داری با بقاء بیماران نداشتند (05/0<P ).
در تحلیـل چند متغیره مدل مخاطرات متناسب کاکس متغیرهای بیماری خارج مغز کنتـرل شده با خطـر نسبی 118/2 (037/3 - 47/1CI 95% :  و 000/0P<)، متاستاز همزمان دارای خطر نسبی 886/0 (952/0 - 826/0CI 95% :  و 000/0P<)، نوع درمان با  خطر نسبی 574/1 (464/2 و 006/1CI 95% :  و 047/0P =)، پاسخ به رادیـوتـراپی با خطـر نسبی 556/1 (927/1 و 256/1CI 95% :  و 000/0P <) و رادیوتراپی مجدد نیز با خطر نسبی 508/0 (805/0 و 322/0CI 95% :  و 003/0 P =) از جمله فاکتورهای موثر بر بقای بیماران مبتلا به متاستاز مغزی شناخته شدند.
از آنجایی که 5 متغیر در تحلیل چند متغیره کاکس معنی دار شدند لذا نسبت خطر در زیر گروه هر یک از این متغیرها قابل محاسبه است که نتایج آن را در جدول2 مشاهده می‌کنید.
با توجه به جدول 2 خطر مرگ در  بیمارانی که بیماری خارج مغز در آنها کنترل نشده است، 795/1 برابر بیشتر از افرادی است که بیماری آنها کنترل شده است که این افزایش خطر (000/0 < P) معنی‌دار می‌باشد. در مورد متغیر متاستاز همزمان افرادی که همزمان متاستاز کبد داشتند خطر مرگ 237/2 برابر بیشتر نسبت به افراد با تمام متاستازها را خواهند داشت که با توجه به مقدار 042/0 = P این افزایش خطر در مورد متاستاز کبد معنی دار بوده و روی بقای بیماران تاثیرگذار می‌باشد.
 
خطر مرگ در افرادی که تنها رادیوتراپی داشتند 549/1 برابر بیشتر از بیمارانی بود که هر دو رادیوتراپی و جراحی را دریافت کرده بودند و این افزایش خطر (0247/0 = P) نیز معنی دار است.
در صورتی که میزان پاسخ به رادیوتراپی بیشتر از 50 درصد باشد، خطر مرگ تا حدود 30% کاهش می‌یابد و اگر میزان پاسخ به رادیوتراپی نامشخص باشد خطر مرگ به اندازه 3994/1 برابر نسبت به میزان پاسخ به رادیوتراپی کمتر از 50 درصد افزایش خواهد یافت.
 اگر بیماری رادیوتراپی مجدد انجام داده باشد خطر مرگ برای او به اندازه 55% کاهش می‌یابد و همچنین این کاهش خطر مرگ (000/0 < P) معنی دار ااست.
 
  
 زمان بقاء بر حسب ماه

 

  
نمودار 1 :  برآورد کاپلان - مایر زمان‌های بقای بیماران با فاصله اطمینان 95%
با توجه به مطالب قبلی بررسی و آزمون فرضیه متناسب بودن مخاطرات در استفاده از مدل کاکس امری ضرروریست و در صورتی که این فرض برقرار نباشد نتایج حاصل از مدل کاکس قابل اعتماد نخواهد بود. به منظور بررسی فرض مخاطرات متناسب کاکس از روش نکویی برازش استفاده شده است. لذا نتایج حاصل از این آزمون را می‌توان در جدول 3 ملاحظه کرد. با توجه به جدول 3 فرض متناسب بودن خطرات برای متغیرهای متاستاز همزمان، نوع درمان، و رادیوتراپی مجدد برقرار نمی‌باشد (05/0>P) و برای بقیه متغیرها این فرض برقرار است (05/0<P ).
 
جدول 2 :  برآورد نسبت خطر برای متغیرهای معنی دار در مدل چند متغیره کاکس
متغیر RR P فاصله اطمینان
حد بالا حد پایین
بیماری خارج مغزی
کنترل شده
کنترل نشده
 
1
795/1
 
 
0002/0
 
 
45/2
 
 
315/1
متاستاز همزمان
تمام موارد
ندارد
ریه
کبد
استخوان
دیگر
تماما بدون کبد
 
1
52/1
186/1
237/2
126/1
961/1
101/1
 
 
158/0
621/0
042/0
706/0
117/0
761/0
 
 
721/2
335/2
869/4
084/2
55/4
055/2
 
 
8499/0
6025/0
0281/1
6083/0
8457/0
5904/0
نوع درمان
رادیوتراپی+ جراحی
رادیوتراپی
 
1
549/1
 
 
0247/0
 
 
268/2
 
 
057/1
پاسخ به رادیوتراپی
کمتر از 50 درصد
بیشتر از 50 درصد
نامشخص
 
1
732/0
399/1
 
 
1809/0
0567/0
 
 
156/1
977/1
 
 
464/0
9905/0
رادیوتراپی مجدد
ندارد
دارد
 
1
456/0
 
 
000/0
 
 
7036/0
 
 
2951/0
 
جدول 3 :  نتایج حاصل از آزمون نکویی برازش برای بررسی فرض مخاطرات متناسب مدل کاکس
متغیر Rho Chi-Square P-value
جنسیت 0658/0- 818/0 366/0
سن 0379/0- 283/0 595/0
گروه سنی 117/0- 53/2 111/0
محل اولیه سرطان 0341/0 206/0 65/0
بیماری خارج مغز کنترل شده 0587/0- 632/0 426/0
متاستاز همزمان 162/0 9/4 * 0269/0
تعداد ضایعات 0355/0- 236/0 627/0
نوع درمان 166/0- 05/5 * 0247/0
رادیوتراپی 0412/0 304/0 581/0
پاسخ به رادیوتراپی 145/0- 83/3 0503/0
رادیوتراپی مجدد 240/0 10/10 * 00148/0
 
لازم به ذکر است از آنجایی که تنها متغیرهای بیماری خارج مغز کنترل شده، متاستاز همزمان، نوع درمان، پاسخ به رادیوتراپی و رادیوتراپی مجدد در مدل چند متغیره کاکس معنی دار شدند، برای بررسی برقراری فرض مخاطرات متناسب این مدل می‌توان آزمون نکویی برازش را تنها روی این 5 متغیر انجام داد. در این صورت ملاحظه می‌شود که فرض مخاطرات متناسب تنها برای متغیرهای بیماری خارج مغز و پاسخ به رادیوتراپی برقرار است. با این حال جدول 3 آزمون نکویی برازش برای تمام متغیرها را شامل می‌شود.بنابراین در انتها تنها 2 متغیری که در مدل چند متغیره کاکس معنی دار و نیز فرض متناسب بودن مخاطرات برایشان برقرار بود (متغیرهای بیماری خارج مغز و پاسخ به رادیوتراپی)، در مدل باقی خواهند ماند و به عنوان عوامل موثر بر بقای بیماران مبتلا به متاستاز مغزی شناخته می‌شوند.
بحث و نتیجه‌گیری
متاستاز مغزی شایع ترین نوع تومور داخل جمجمه است و در حدود 25% از بیماران مبتلا به سرطان رخ می‌دهد (11) و شایعترین تومور داخل جمجمه‌ای است که در حدود 20 تا 40 درصد از بدخیمی‌ها را به دنبال دارد (3).
 شایعترین متاستاز دهنده به مغز سرطان‌های ریه، پستان، ملانوم و کوولورکتال هستند (12).  
در این مطالعه به منظور بررسی عوامل موثر بر بقای بیماران میتلا به متاستاز مغزی در ابتدا از روش تک متغیره کاپلان- مایر و سپس از مدل مخاطرات کاکس به صورت تک متغیره و چند متغیره استفاده شد.
برای استفاده از مدل کاکس بررسی فرض متناسب بودن مخاطرات ضروری است به طوری که اگر این فرض برقرار نباشد نتایج حاصل از مدل کاکس قابل اعتماد نمی‌باشد. متغیرهای پیش آگهی موثر بر بقاء سن پایین، عملکرد خوب بیمار، بهترین کنترل برای بیماری خارج مغز و نداشتن همزمان متاستاز است (13).
پس از برازش مدل کاکس و بررسی فرض مخاطرات متناسب در مدل نهایی متغیرهای بیماری خارج مغز و پاسخ به رادیوتراپی از جمله متغیرهای مهم و تاثیر گذار بر بقای بیماران متاستاز مغزی شناخته شدند. که تنها متغیر بیماری خارج مغز در مطالعه ما با آن همخوانی داشت.
میانگین سنی افراد مبتلا در زمان تشخیص متاستاز 55/54 سال بود که در مطالعه Wolf میانگین سنی بیماران 60 سال (14) و در مطالعه Schackert میانگین سنی 67 سال (15) بود.
در جمعیت مورد بررسی ما 107 نفر (3/54 درصد) در گروه سنی 51 - 70 سال قرار داشتند. در مطالعه Victor حدود 60% از بیماران بین سنین 50 تا 70 سال بودند (16) و در مطالعه Saha 44/44% از بیماران در دهه 6 زندگی و 22/22% از آنها در دهه 5 زندگی قرار داشتند (17). 
Victor در مطالعه خود نشان داد که اگر چه ملانوم معمولا در مردان بیشتر از زنان به مغز گسترش می‌یابد ولی جنسیت بطور کلی تاثیری در شیوع متاستاز مغزی ندارد (16) و در مطالعه Saha نیز توزیع مردان (78/52 درصد) در برابر زنان (22/47 درصد) تقریبا یکسان بود (17). در مطالعه Wolf 5/44 درصد مرد و 5/55 درصد زن بودند  و در مطالعه Schackert 2/62 درصد مردان و زنان 8/47 درصد را تشکیل دادند (15). در این مطالعه  80 نفر مرد ( 6/40 درصد) و 117 نفر زن ( 4/59 درصد) بودند که با مطالعات آنها همخوانی ندارد و درصد زنان بیشتر از مردان است.
میانگین و میانه بقای کلی در مطالعه ما به ترتیب 57/10 و 6 ماه بدست آمد و میزان‌های بقای 1 ساله، 2 ساله، 3 ساله، 4 ساله و 5 ساله به ترتیب برابر 27/0 ، 12/0 ، 045/0 ، 02/0 و 02/0 بودند. در مطالعه Wolf که در دو مرکز مختلف انجام شده بود میانگین بقاء در هر یک از مراکز 5/6 و 4/8 ماه بود که کمتر از میانگین بقاء در مطالعه ما می‌باشد. همچنین میانگین بقاء در مطالعه‌ای در دانشگاه اتاتورک ترکیه 2/10 ماه بدست آمده (18) که این میانگین به مطالعه ما نزدیک است.
متغیر گروه‌های سنی زیر 21، 21 تا 50، 51 تا 70 و بالای 70 اثر معنی داری روی بقاء بیماران نداشتند در حالی که در مطالعه  Wolf در گروه‌های سنی زیر 65 و بالای 65 سال تفاوت معنی دار در بقاء بیماران وجود داشت (14). در مطالعه Schakert در این دو گروه سنی تفاوت معنی داری ملاحظه نشد (15).
در این مطالعه میانگین ( و میانه) بقاء برای مردان 68/10 ماه ( 5/5) و برای زنان 37/10 ماه ( 66/6) بدست آمد که نشان دهنده بقاء کمتر زنان نسبت به مردان است ولی با این حال تفاوت معنی داری در بقاء بیماران مرد و زن وجود نداشت. در مطالعه Wolf مردان دارای بقاء 6/5 و زنان دارای بقاء 7/7 ماه بودند که تفاوت معنی داری بین آنها وجود نداشت (14) و در مطالعه Schakert تفاوت معنی داری بین بقاء در زنان و مردان ملاحظه نشد (15).
محل تومور اولیه نه تنها در مطالعه ما بلکه در مطالعه  Schakert نیز تفاوت معنی داری در بقاء بیماران ایجاد نکرده است(15) .
در مطالعه Schakert بقاء در بیمارانی که متاستاز همزمان نداشتند بیشتر از کسانی بود که همزمان متاستاز خارج مغزی داشتند (15). در مطالعه Soffetti نداشتن متاستاز خلرج مغزی همزمان نیز از موارد افزایش بقاء بوده است (9). در این مطالعه نیز داشتن متاستاز همزمان اثر معنی داری روی بقاء بیماران نداشته است.
در این مطالعه بقاء برای بیمارانی که بیماری خارج مغز کنترل شده داشتند 2/15 ماه و برای کسانی که بیماری خارج مغز فعال داشتند 83/7 ماه بدست آمد و در نتیجه تفاوت معنی داری بین بقاء این دو گروه وجود داشت. نتایج ما با مطالعه Soffetti یکسان و کنترل بیماری خارج مغز بقاء بیشتری را برای بیمار به دنبال دارد (3). برای متغیر نوع درمان که شامل جراحی، رادیوتراپی و هر دو با هم بود تفاوت معنی داری بین این درمان‌ها و بقاء مشاهده شد بطوری که بقاء در بیمارانی که تنها رادیوتراپی شدند 98/9 ماه و کسانی که هم جراحی و هم رادیوتراپی کل مغز را داشتند 35/14 ماه بدست آمد که نتایج ما با نتایج دکتر Padberg مطابقت داشت، به عبارتی بقاء در بیمارانی که هم جراحی و هم رادیوتراپی کل مغز را داشتند بیشتر از بیمارانی بود که تنها رادیوتراپی کل مغز را دریافت کرده بودند و تفاوت بین آنها معنی دار شد (19).با توجه به نتایج این بررسی کنترل تومور اولیه بیمار و درمان مناسب به وسیله رادیوتراپی این بیماران جهت افزایش طول عمر آنها موثر به نظر می‌رسد. همچنین استفاده از مدل کاکس به دلیل تفسیر راحت تر و محدود نبودن استفاده از انواع متغیرهای کمکی در داده های علوم پزشکی مناسب به نظر می‌رسد.
تقدیر و تشکر
لازم به ذکر است که این مقاله حاصل پایان نامه کارشناسی ارشد آمار زیستی و مستخرج از داده‌های پایان نامه دکتری عمومی خانم دکتر سمانه حیدری از دانشگاه شهید صدوقی یزد می‌باشد که از ایشان تشکر و قدردانی به عمل می‌آید.
در خاتمه نویسندگان مراتب سپاسگذاری خود را از خانم دکتر نسیم به نیافرد پژوهشگر مرکز تحقیقات بیماری‌های گوش، حلق و بینی بیمارستان شهید صدوقی یزد (دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد ) که در امر ویرایش ادبی این متن نهایت همکاری را داشته‌اند، به عمل می‌آورند.
 
تضاد منافع
نویسندگان این مقاله اعلام می دارند که هیچ گونه تضاد منافعی وجود ندارد

References
1-What is the cancer?, Cancer research center, Mashhad university of medical sciences,Mashhad, Iran ; 2011. Available from: http://www.mums.ac.ir/cancer/fa/index.
2-What Causes Cancer? American Cancer Society, USA; 2014. Available from: http://www.cancer.org/ cancer/cancer causes.
3-Soffietti R, Rudā R, Mutani R. Management of brain metastases. Journal of Neurology 2002; 249(10): 1357-69.
4-Heydary, s. Study of demographic characteristiec, clinicopathologic and overall survival for patients with brain metastasis referred to radiotherapy center of shahid ramazanzadeh yazd in 1383-90 . [submitte for Doctoral dissertation]. Shahid Sadoughi University of Medical Sciences, Yazd, Iran. 2014. [Persian]              
5-Metastatic Brain tumors. American Brain Tumor Association, 2012.
6-Bradburn MJ, Clark TG, Love SB, Altman DG. Survival Analysis Part II: Multivariate data analysis - an introduction to concepts and methods. British Journal of Cancer 2003; 89(89): 431–36.
7-Lee ET, Wang JW. Statistical Methods for Survival Data Analysis, 3rd ed Hoboken. NJ: John Wiley and Sons 2003.
8-Efron B. The Efficiency of Cox’s Likelihood Function For Censored Data. Journal of the American Statistical Association 1977; 72: 557-65.
9-Ng'andu NH. An empirical comparison of statistical tests for assessing the proportional Hazards Assumption of Cox's Model. Statistics in Medicine 1997;16: 611-26.
10-Cox DR, Oakes D. Analysis of survival data. 2nd ed. London: Chapman and Hall Pres 1984.
11- Delattre JY, Krol G, Thaler HT, Posner JB. Distribution of brain metastases. Arch Neurol 1988; 45:741–4.
12-Nussbaum ES, Djalilian HR, Cho KH, Hall WA. Brain metastases: Histology, multiplicity, surgery, and survival.  J Cancer 1996; 78(8): 1781-88.
13-Ray S, Dacosta-Byfield S, Ganguli A, Bonthapally V, Teitelbaum A. Comparative analysis of survival, treatment, cost and resource use among patients newly diagnosed with brain metastasis by initial primary cancer. J Neurooncol 2013; 114(1) : 117-25.
14-Wolf AL, Batra S, Bortoletto P, Ruzevick J, Bettegowda C, Coy S and et al. Stereotactic Radiosurgery in Treatment of Cerebral Metastases: Histological Differences in Predictors of Survival. J Cureus 2013; 5(1).
15-Schackert G, Lindner C, Petschke S, Leimert M, Kirsch M. Retrospective study of 127 surgically treated patients with multiple brain metastases: indication, prognostic factors, and outcome. J Acta neurochirurgica 2013; 155(3) : 379-87.
16- Tse V. Brain Metastasis Treatment & Management: Medscape; 2014 [updated Apr 16, 2014]. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/1157902-overview.
17-Saha A, Ghosh SK, Roy C, Choudhury KB, Chakrabarty B ,Sarkar R. Demographic and clinical profile of patients with brain metastases: A retrospective study. Asian journal of neurosurgery 2013; 8(3) : 157.
18-Tarhan MO, Demir L, Somali I, Yigit S, Erten C, Alacacioglu A and et al. The clinicopathological evaluation of the breast cancer patients with brain metastases: predictors of survival. Clinical & experimental metastasis 2013; 30(2): 201-13.
19-Noordijk EM, Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Padberg GW, Voormolen JHC, Hoekstra FH and et al. The choice of treatment of single brain metastasis should be based on extracranial tumor activity and age. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 1994; 29(4): 711-17.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
نوع مطالعه: كاربردي | موضوع مقاله: تخصصي
دریافت: ۱۳۹۳/۹/۱۷ | پذیرش: ۱۳۹۳/۱۰/۲۱ | انتشار: ۱۳۹۶/۲/۳۰

ارسال نظر درباره این مقاله : نام کاربری یا پست الکترونیک شما:
CAPTCHA code

ارسال پیام به نویسنده مسئول


https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/کلیه حقوق این وب سایت متعلق به طلوع بهداشت یزد می باشد.

طراحی و برنامه نویسی : یکتاوب افزار شرق

© 2015 All Rights Reserved | Tolooebehdasht

Designed & Developed by : Yektaweb